В литературу вошёл серией путевых очерков «От Урала до Москвы» (1881—1882), опубликованных в московской газете «Русские ведомости». Затем в журнале «Дело» вышли его очерки «В камнях», рассказы («На рубеже Азии», «В худых душах» и другие). Многие были подписаны псевдонимом «Д. Сибиряк». Первым крупным произведением писателя был роман «Приваловские миллионы» (1883), который на протяжении года печатался в журнале «Дело» и имел большой успех. В 1884 в журнале «Отечественные записки» появился роман «Горное гнездо», закрепивший за Маминым-Сибиряком репутацию выдающегося писателя-реалиста.
Продолжительные выезды в столицу упрочили литературные связи Мамина-Сибряка. Он познакомился с В. Г. Короленко, Н. Н. Златовратским, В. А. Гольцевым и другими. В эти годы писал и печатал много небольших рассказов и очерков.
Последние крупные произведения писателя — романы «Черты из жизни Пепко» (1894), «Падающие звезды» (1899) и рассказ «Мумма» (1907).
В своих романах и рассказах писатель изображал жизнь Урала и Сибири в пореформенные годы, капитализацию России и связанную с этим процессом ломку общественного сознания, норм права и морали.