Предыдущая публикация
Анализ генной активности цельной крови, взятой у людей с идиопатической легочной артериальной гипертензией (ИЛАГ), выявил три подгруппы пациентов, связанные с различными клиническими особенностями и исходами, заключило исследование.
Эти результаты могут дать молекулярное представление о развитии ЛАГ, улучшить оценку риска заболеваний и помогать создавать индивидуальные стратегии лечения, отметили ученые.
Исследование, “Биологическая гетерогенность при идиопатической легочной артериальной гипертензии, выявленная с помощью неконтролируемого транскриптомного профилирования цельной крови,” было опубликовано в журнале Nature Communications.
При ЛАГ легочные артерии, которые транспортируют кровь через легкие, сужаются, ограничивая кровоток и повышая кровяное давление (по другому – вызывая гипертензию).
Причина идиопатической ЛАГ (ИЛАГ) в настоящее время неизвестна, и диагноз обычно подтверждается после исключения других форм ЛАГ, инфекций, применения определенных лекарств или других заболеваний. В результате, пациенты с ИЛАГ демонстрируют широкий спектр различий в прогрессировании заболевания, реакции на лечение и выживаемости.
В нескольких исследованиях были обнаружены мутации в генах, связанных как с ИЛАГ, так и с наследственными формами ЛАГ (НЛАГ), а также связанные с заболеванием признаки в производстве белка и активности генов, которые идентифицировали биомаркеры, помогающие в диагностике и прогнозировании (исходы).
Однако до сих пор не сообщалось о молекулярной гетерогенности (изменчивости) в случаях ИЛАГ и HЛАГ.
Теперь исследователи из Университета Шеффилда в Великобритании вместе с коллегами из Великобритании и США собрали образцы цельной крови у пациентов с ИЛАГ и HЛАГ и проанализировали глобальную активность генов с помощью машинного обучения для изучения биологической гетерогенности ЛАГ.
Участники были набраны из Национального когортного исследования идиопатической и наследуемой легочной артериальной гипертензии в Великобритании (NCT01907295), предназначенного для изучения генетического и экологического влияния в это заболевание. Информация собиралась каждые шесть месяцев в рамках обычной клинической помощи.
Экспрессию (активность) генов и идентификацию определяли путем секвенирования РНК из образцов цельной крови, выделенных от 359 пациентов с ИЛАГ и HЛАГ, плюс 13 родственников пациентов и 21 человека неродственного здорового контроля. Исследование включало как новые (инцидентные), так и распространенные случаи, диагностированные по крайней мере за шесть месяцев до исследования.
В ходе анализа было выделено пять различных подгрупп пациентов, основанных на различных уровнях экспрессии генов.
Самая большая из этих групп состояла из 129 участников (подгруппа I), которые имели самую низкую выживаемость — 53% были живы в среднем через пять лет. Вторая по величине группа (подгруппа II) из 112 пациентов продемонстрировала лучшую выживаемость (78% выживаемости при медиане в пять лет).
Подгруппа V, насчитывающая 89 человек, продемонстрировала смешанный паттерн экспрессии генов и средний результат выживаемости по сравнению с подгруппами I и II. Подгруппы III с 19 пациентами и IV с 10 пациентами также имели различные паттерны экспрессии генов, но статистический анализ был невозможен из-за небольшого размера этих групп; таким образом, команда сосредоточилась на подгруппах I, II и V.
Детальное изучение профилей экспрессии генов выявило 57 генов, имеющих специфические ассоциации с каждой подгруппой. Ген ALAS2, связанный с болезнью порфирия, появился в сигнатурах экспрессии для подгрупп I и II, но был примерно в два раза выше в группе I (плохой прогноз), чем в группе II (хороший прогноз).
Несколько генов, кодирующих белки антител (иммуноглобины), были “ключевыми маркерами” для каждой подгруппы, которые либо имели низкую экспрессию (пониженную) в подгруппе I, либо высокую экспрессию (повышенную) в подгруппе II.
В подгруппе II повышенная регуляция была высокой для Ногина - белка, который блокирует действие BMP4, что связано с развитием ЛАГ, “подчеркивая его связь с хорошим прогнозом”, - написали исследователи. Напротив, гены антител и Ноггин были снижены более чем в два раза в подгруппе I, “что соответствует современному пониманию нарушенной BMP и воспалительной сигнализации в патогенезе ЛАГ [развитие заболевания]”, - добавили они.
В дополнение к более высокой экспрессии генов антител, анализ иммунных клеток выявил более высокое содержание лимфоцитов (В-клеток и Т-клеток) и В-клеток памяти во II подгруппе. При плохом прогнозе (подгруппа I) наблюдалась более низкая доля лимфоцитов и более высокое количество нейтрофилов, что было статистически значимым. Более высокое соотношение нейтрофильных и лимфоцитов является известным показателем плохой общей выживаемости.
Более того, значительно большее число пациентов имели вариант HLA-DP - белка на поверхности иммунных клеток, который необходим для иммунных реакций и, как было показано в крупном исследовании ИЛАГ, связан с выживаемостью.
Оценка клинических характеристик в подгруппах с экспрессией генов показала, что пациенты в подгруппе I были значительно старше (от 45 до 70 лет), чем в других подгруппах; имели самые высокие уровни NT-proBNP - маркера повреждения сердца; и наименьшее расстояние, пройденное за шесть минут.
В подгруппе I также была самая высокая доля пациентов (50,4%) в функциональном классе (ФК) III, которые испытывают одышку и усталость при нормальной деятельности. В отличие от этого, во II подгруппе было больше пациентов с ФК I (16,5%) или II (41,3%) либо без симптомов, либо с симптомами при физической нагрузке.
Важные клинические особенности, которые описывали различные признаки экспрессии генов в подгруппе I, включали С-реактивный белок (СРБ, признак воспаления); креатинин - маркер функции почек; возраст на момент постановки диагноза; результаты теста 6-ти минутной ходьбы (6MWD); и индекс массы тела (ИМТ, показатель жира в организме).
Во II подгруппе клиническими признаками были СРБ, креатинин, возраст на момент постановки диагноза, ИМТ, 6MWD, уровень кислорода в крови (до теста 6-ти минутной ходьбы) и изменения правого предсердия, связанные с исходами ЛАГ.
Более высокий уровень СРБ был маркером для подгруппы I, а более низкие уровни указывали на подгруппы II и V. И наоборот, более короткий результат 6MWD был связан с подгруппой I, а большее расстояние - с подгруппами II и V. Более пожилой возраст на момент постановки диагноза и более высокий ИМТ, изменения правого предсердия и креатинин были связаны с подгруппой I.
Наконец, результаты были подтверждены с использованием этих клинических особенностей, связанных с уровнями экспрессии генов, для классификации 197 пациентов без профилирования РНК цельной крови. Опять же, три группы были классифицированы аналогично подгруппам I, II и V и показали различия в результатах их 10-летней выживаемости.
“Эти независимо подтвержденные результаты свидетельствуют о существовании 3 основных подгрупп (эндофенотипов) в рамках классификации ИЛАГ, могут улучшить стратификацию риска и дать молекулярное представление о патогенезе ИЛАГ”, - написали ученые.
“Кроме того, эти данные обещают, что эти молекулярные эндофенотипы могут быть применимы к существующим методам лечения, могут предложить альтернативный подход для адаптации и оценки индивидуального ответа на лечение при ЛАГ”, - добавили они. https://pulmonaryhypertensionnews.com/2022/01/19/gene-activity-analysis-whole-blood-finds-3-major-pah-subgroups
Следующая публикация
Нет комментариев