Предыдущая публикация
Молекулы старения
Относительно самой природы процесса старения у ученых нет единого мнения. Изучая процессы, которые происходят на уровне клеток и органов, ученые предложили несколько сотен теорий, объясняющих старение. Это свидетельствует прежде всего о многофакторности процесса и о том, что настоящего понимания его природы на сегодня нет.
Некоторые верят, что старение — не случайный, а запрограммированный процесс. Исходя из этого, они считают, что программу старения можно «взломать», как и любую другую, и таким образом старение «вылечить». Эту теорию очень любят биохакеры и продавцы «волшебных» препаратов, обещающие бессмертие уже сегодня, но не ученые. Самый простой и весомый аргумент против нее — тот факт, что примеры отказов такой программы неизвестны. Ведь рано или поздно она должна была бы, в результате мутаций, отказать у кого-то из людей, но появления бессмертных мы не наблюдаем.
Вторая теория, более правдоподобная, предполагает, что старение вызывается накоплением повреждений биомолекул и клеточных структур в результате воздействия множества повреждающих факторов. Так, в 1956 г. американский биохимик Д. Харман предложил теорию старения, согласно которой все эти беды происходят из-за свободных радикалов — реакционноспособных молекул, образующихся в организме под влиянием действия кислорода, радиоактивного излучения и как продукты естественного метаболизма.
Под действием ряда внешних и внутренних факторов, таких как УФ-излучение и свободные радикалы, молекулы ДНК повреждаются
Под действием ряда внешних и внутренних факторов, таких как УФ-излучение и свободные радикалы, молекулы ДНК повреждаются. Наиболее опасны для клеток двухцепочечные разрывы, а также кластерные повреждения из комбинации AP-сайтов, окисленных оснований и разрывов в пределах 1–2 витков спирали ДНК. По: (Косова, Лаврик, Ходырева, 2014). Справа — окисленное азотистое основание 8-оксогуанин. Окисленный гуанин способен образовывать как обычную связь с цитозином, так и «нестандартную» связь с аденином, что может приводить к ошибкам при сборе комплементарной цепи ДНК. По: (Жарков, 2006)
Свободные радикалы, а также различные химические вещества, попадающие в наш организм с продуктами питания или как загрязнители, могут вызывать повреждения ДНК и белков, изменять функционирование ферментных систем и свойства клеточных мембран, приводить к различным сбоям биохимических процессов. В результате выводятся из строя генетические программы, нарушаются энергетические процессы, функционирование иммунной и других жизненно важных систем организма. Все это способствует развитию патологических процессов, которые ускоряют приближение смерти.
Для самой важной молекулы в клетке — ДНК — имеются уже упомянутые системы репарации, от надежности и точности которых зависит способность организма противостоять постоянно возникающим повреждениям генома. Ослабление этих систем ведет к развитию онкологических заболеваний, а в некоторых случаях и к прогерии — ускоренному старению всего организма. Например, люди, страдающие синдромом Вернера (наследственным отсутствием одного из ферментов репарации), начинают стареть с 15–20 лет, а в возрасте 40 лет выглядят как восьмидесятилетние старики.
Так что старение, похоже, действительно связано с накоплением повреждений в организме. Но все ли они одинаково вредны?
Одно время популярной стала теория «катастрофы ошибок», согласно которой накопление повреждений может привести к отказу любой из систем организма. В самом деле, в почтенном возрасте одни люди умирают от проблем с сердечно-сосудистой системой, другие становятся жертвой рака, кто-то поддается нейродегенеративным заболеваниям. Но есть ли на молекулярном или клеточном уровне мишени, особенно чувствительные к старению?
В конце прошлого века многим казалось, что на эту роль подходят теломеры, особые участки на конце хромосом, которые утрачиваются после определенного числа клеточных делений. Этот лимит, названный пределом Хейфлика в честь его первооткрывателя, составляет 40–60 делений для большинства человеческих клеток. С каждым клеточным делением теломеры укорачиваются, и только в половых, зародышевых и стволовых (недифференцированных) клетках они достраиваются специальным ферментом теломеразой, что позволяет этим клеткам непрерывно делиться, формируя ткани и органы. Окончательно дифференцированные клетки, такие как нейроны, могут жить десятки лет, но они не делятся и не производят теломеразу.
С возрастом из-за накапливающихся повреждений теломеры становятся короче даже в «неспециализированных» стволовых клетках, из-за чего обновление клеток в разных органах постепенно прекращается, что особенно критично для иммунной системы. У пожилых людей наблюдается обратная связь между длиной теломер и риском смерти от разных заболеваний.
Не так давно ученые обратили внимание на другую группу потенциальных виновников старения на клеточном уровне — ретротранспозоны. Эти мобильные генетические элементы, составляющие более трети человеческого генома, считаются «генетическими паразитами». Они не играют никакой известной роли, однако могут служить матрицей для синтеза РНК, с которой затем считывается фермент, синтезирующий новую ДНК-копию ретротранспозона и встраивающий ее в произвольное место в клеточной ДНК.
Способность ретротранспозонов прыгать по геному клетки основана на явлении обратной транскрипции
Способность ретротранспозонов «прыгать» по геному клетки основана на явлении «обратной транскрипции». Согласно центральной догме молекулярной биологии, поток информации в клетке идет в направлении от ДНК к РНК (транскрипция) и далее к белку (трансляция). Однако существует и обратный путь: синтез ДНК по матрице РНК. Его используют РНК-содержащие вирусы, чтобы встроить свой наследственный материал в геном хозяйской клетки, и собственные мобильные элементы клетки, ретротранспозоны. Слева — пример цикла репликации ретротранспозона. По: (Servant, Deininger, 2016)
Ретротранспозоны — это мобильные генетические элементы, родственные ретровирусам, ДНК которых встраивается в геном хозяина. В отличие от ретровирусов, они могут перемещаться и размножаться только внутри одной клетки, поэтому способны передаваться лишь в череде поколений.
По мнению специалистов, ретровирусы появились в результате определенной «эволюции» ретротранспозонов. В дальнейшем могли происходить и обратные процессы, когда ретровирус терял свою инфекционность в результате мутации
Неудивительно, что при нерегулируемой активности ретротранспозонов клетка быстро «идет вразнос», поэтому в молодых клетках за ними установлен строгий контроль: эти участки генома подвергаются метилированию и конденсации в плотные ДНК-белковые агрегаты (гетерохроматин), в которых синтез РНК невозможен.
Китайский супердолгожитель Ли Цинъюнь
Китайский супердолгожитель Ли Цинъюнь прожил около 250 лет, судя по его собственным утверждениям о месте и годе рождения, но этому нет документальных подтверждений. Основную часть жизни он провел в горах, где практиковал цигун и занимался сбором и продажей лекарственных трав. Public Domain
Со временем из-за повреждений ДНК этот контроль ослабевает, уровень метилирования и конденсации снижается, и транспозоны начинают «прыгать» по всему геному, мешая его нормальной работе. Результат тот же, что и с теломерами: старение стволовых клеток и прекращение обновления критически важных тканей и органов. Интересно, что у человека и голого землекопа, по сравнению с мышами и многими короткоживущими млекопитающими, активных транспозонов очень мало.
Возможно, однако, что человек стареет вовсе не из-за повреждений ДНК. Еще один фактор, который может играть в этом большую роль, — это накопление повреждений межклеточного матрикса, среды, в которой находятся клетки. Матрикс состоит из биополимеров разной природы (белков, гиалуроновой кислоты и т. п.) и не только выполняет структурные функции, но и влияет на дифференцировку клеток.
Время жизни белков (эластина, коллагена) в составе матрикса измеряется годами и даже десятилетиями, так что со временем в них накапливаются повреждения, в частности сшивки между белковыми цепями. Это приводит к увеличению жесткости матрикса, что вызывает проблемы с сосудами и сердцем, способствует росту опухолей. Старение матрикса сказывается и на находящихся в нем клетках: если поместить молодые клетки в старый внеклеточный матрикс, они приобретут характеристики стареющих.
Кстати, у голых землекопов матрикс менее жесткий за счет повышенного содержания в нем высокомолекулярной гиалуроновой кислоты. Возможно, именно в этом один из секретов их долголетия?
Некоторые верят, что старение — не случайный, а запрограммированный процесс. Исходя из этого, они считают, что программу старения можно «взломать», как и любую другую, и таким образом старение «вылечить». Эту теорию очень любят биохакеры и продавцы «волшебных» препаратов, обещающие бессмертие уже сегодня, но не ученые. Самый простой и весомый аргумент против нее — тот факт, что примеры отказов такой программы неизвестны. Ведь рано или поздно она должна была бы, в результате мутаций, отказать у кого-то из людей, но появления бессмертных мы не наблюдаем.
Вторая теория, более правдоподобная, предполагает, что старение вызывается накоплением повреждений биомолекул и клеточных структур в результате воздействия множества повреждающих факторов. Так, в 1956 г. американский биохимик Д. Харман предложил теорию старения, согласно которой все эти беды происходят из-за свободных радикалов — реакционноспособных молекул, образующихся в организме под влиянием действия кислорода, радиоактивного излучения и как продукты естественного метаболизма.
Под действием ряда внешних и внутренних факторов, таких как УФ-излучение и свободные радикалы, молекулы ДНК повреждаются
Под действием ряда внешних и внутренних факторов, таких как УФ-излучение и свободные радикалы, молекулы ДНК повреждаются. Наиболее опасны для клеток двухцепочечные разрывы, а также кластерные повреждения из комбинации AP-сайтов, окисленных оснований и разрывов в пределах 1–2 витков спирали ДНК. По: (Косова, Лаврик, Ходырева, 2014). Справа — окисленное азотистое основание 8-оксогуанин. Окисленный гуанин способен образовывать как обычную связь с цитозином, так и «нестандартную» связь с аденином, что может приводить к ошибкам при сборе комплементарной цепи ДНК. По: (Жарков, 2006)
Свободные радикалы, а также различные химические вещества, попадающие в наш организм с продуктами питания или как загрязнители, могут вызывать повреждения ДНК и белков, изменять функционирование ферментных систем и свойства клеточных мембран, приводить к различным сбоям биохимических процессов. В результате выводятся из строя генетические программы, нарушаются энергетические процессы, функционирование иммунной и других жизненно важных систем организма. Все это способствует развитию патологических процессов, которые ускоряют приближение смерти.
Для самой важной молекулы в клетке — ДНК — имеются уже упомянутые системы репарации, от надежности и точности которых зависит способность организма противостоять постоянно возникающим повреждениям генома. Ослабление этих систем ведет к развитию онкологических заболеваний, а в некоторых случаях и к прогерии — ускоренному старению всего организма. Например, люди, страдающие синдромом Вернера (наследственным отсутствием одного из ферментов репарации), начинают стареть с 15–20 лет, а в возрасте 40 лет выглядят как восьмидесятилетние старики.
Так что старение, похоже, действительно связано с накоплением повреждений в организме. Но все ли они одинаково вредны?
Фермент теломераза
Фермент теломераза «пришивает» новые нуклеотиды к теломерным участкам ДНК, укорачивающимся при делении клетки. Теломераза содержит короткую молекулу РНК, последовательность которой комплементарна теломерному повтору, — она используется как матрица для синтеза 3’-конца теломерной ДНК. Достроив один участок, теломераза сдвигается, чтобы повторить цикл. Вторая цепь ДНК достраивается уже другим ферментом в ходе следующего деления клетки. По: (Королева, 2016). Вверху слева — препарат хромосом, на котором теломеры окрашены красным цветом. Некоторые хромосомы лишены теломер, что может привести к аномальному делению клеток и раку. © CC BY-NC 2.0 / Thomas Ried, NCI Center for Cancer Research, NIHОдно время популярной стала теория «катастрофы ошибок», согласно которой накопление повреждений может привести к отказу любой из систем организма. В самом деле, в почтенном возрасте одни люди умирают от проблем с сердечно-сосудистой системой, другие становятся жертвой рака, кто-то поддается нейродегенеративным заболеваниям. Но есть ли на молекулярном или клеточном уровне мишени, особенно чувствительные к старению?
В конце прошлого века многим казалось, что на эту роль подходят теломеры, особые участки на конце хромосом, которые утрачиваются после определенного числа клеточных делений. Этот лимит, названный пределом Хейфлика в честь его первооткрывателя, составляет 40–60 делений для большинства человеческих клеток. С каждым клеточным делением теломеры укорачиваются, и только в половых, зародышевых и стволовых (недифференцированных) клетках они достраиваются специальным ферментом теломеразой, что позволяет этим клеткам непрерывно делиться, формируя ткани и органы. Окончательно дифференцированные клетки, такие как нейроны, могут жить десятки лет, но они не делятся и не производят теломеразу.
С возрастом из-за накапливающихся повреждений теломеры становятся короче даже в «неспециализированных» стволовых клетках, из-за чего обновление клеток в разных органах постепенно прекращается, что особенно критично для иммунной системы. У пожилых людей наблюдается обратная связь между длиной теломер и риском смерти от разных заболеваний.
Не так давно ученые обратили внимание на другую группу потенциальных виновников старения на клеточном уровне — ретротранспозоны. Эти мобильные генетические элементы, составляющие более трети человеческого генома, считаются «генетическими паразитами». Они не играют никакой известной роли, однако могут служить матрицей для синтеза РНК, с которой затем считывается фермент, синтезирующий новую ДНК-копию ретротранспозона и встраивающий ее в произвольное место в клеточной ДНК.
Способность ретротранспозонов прыгать по геному клетки основана на явлении обратной транскрипции
Способность ретротранспозонов «прыгать» по геному клетки основана на явлении «обратной транскрипции». Согласно центральной догме молекулярной биологии, поток информации в клетке идет в направлении от ДНК к РНК (транскрипция) и далее к белку (трансляция). Однако существует и обратный путь: синтез ДНК по матрице РНК. Его используют РНК-содержащие вирусы, чтобы встроить свой наследственный материал в геном хозяйской клетки, и собственные мобильные элементы клетки, ретротранспозоны. Слева — пример цикла репликации ретротранспозона. По: (Servant, Deininger, 2016)
Ретротранспозоны — это мобильные генетические элементы, родственные ретровирусам, ДНК которых встраивается в геном хозяина. В отличие от ретровирусов, они могут перемещаться и размножаться только внутри одной клетки, поэтому способны передаваться лишь в череде поколений.
По мнению специалистов, ретровирусы появились в результате определенной «эволюции» ретротранспозонов. В дальнейшем могли происходить и обратные процессы, когда ретровирус терял свою инфекционность в результате мутации
Неудивительно, что при нерегулируемой активности ретротранспозонов клетка быстро «идет вразнос», поэтому в молодых клетках за ними установлен строгий контроль: эти участки генома подвергаются метилированию и конденсации в плотные ДНК-белковые агрегаты (гетерохроматин), в которых синтез РНК невозможен.
Китайский супердолгожитель Ли Цинъюнь
Китайский супердолгожитель Ли Цинъюнь прожил около 250 лет, судя по его собственным утверждениям о месте и годе рождения, но этому нет документальных подтверждений. Основную часть жизни он провел в горах, где практиковал цигун и занимался сбором и продажей лекарственных трав. Public Domain
Со временем из-за повреждений ДНК этот контроль ослабевает, уровень метилирования и конденсации снижается, и транспозоны начинают «прыгать» по всему геному, мешая его нормальной работе. Результат тот же, что и с теломерами: старение стволовых клеток и прекращение обновления критически важных тканей и органов. Интересно, что у человека и голого землекопа, по сравнению с мышами и многими короткоживущими млекопитающими, активных транспозонов очень мало.
Возможно, однако, что человек стареет вовсе не из-за повреждений ДНК. Еще один фактор, который может играть в этом большую роль, — это накопление повреждений межклеточного матрикса, среды, в которой находятся клетки. Матрикс состоит из биополимеров разной природы (белков, гиалуроновой кислоты и т. п.) и не только выполняет структурные функции, но и влияет на дифференцировку клеток.
Время жизни белков (эластина, коллагена) в составе матрикса измеряется годами и даже десятилетиями, так что со временем в них накапливаются повреждения, в частности сшивки между белковыми цепями. Это приводит к увеличению жесткости матрикса, что вызывает проблемы с сосудами и сердцем, способствует росту опухолей. Старение матрикса сказывается и на находящихся в нем клетках: если поместить молодые клетки в старый внеклеточный матрикс, они приобретут характеристики стареющих.
Кстати, у голых землекопов матрикс менее жесткий за счет повышенного содержания в нем высокомолекулярной гиалуроновой кислоты. Возможно, именно в этом один из секретов их долголетия?
Следующая публикация
Нет комментариев